Хемостатични аномалии при тежка бъбречна недостатъчност Лаят ли или хапят
А. Мохапатра
Катедра по нефрология, Кристиански медицински колеж, Велор, Тамил Наду, Индия
А. Т. Валсън
Катедра по нефрология, Кристиански медицински колеж, Велор, Тамил Наду, Индия
Б. Гопал
1 Катедра по нефрология, Централна Северна Аделаида, Бъбречна и трансплантационна служба, Аделаида, Австралия
С. Сингх
2 Катедра по трансфузионна медицина и имунохематология, Christian Medical College, Vellore, Тамил Наду, Индия
S. C. Nair
2 Катедра по трансфузионна медицина и имунохематология, Christian Medical College, Vellore, Тамил Наду, Индия
А. Висвабандя
3 Отдел по медицинска онкология и хематология, Център за рак на принцеса Маргарет, Университет в Торонто, Торонто, Канада
С. Варугезе
Катедра по нефрология, Кристиански медицински колеж, Велор, Тамил Наду, Индия
В. Тамилараси
Катедра по нефрология, Кристиански медицински колеж, Велор, Тамил Наду, Индия
Г. Т. Джон
4 Катедра по бъбречна медицина, Royal Brisbane and Women's Hospital, Куинсланд, Австралия
Резюме
Въведение
Уремичното кървене е многофакторно. Описани са различни аномалии във взаимодействията тромбоцити-тромбоцити и тромбоцити-съдове; обаче се смята, че необичайната първична хемостаза (вазоконстрикция, адхезия на тромбоцитите и агрегация) има много по-голяма роля в нейната патогенеза, отколкото дефекти при вторична хемостаза (коагулация) или фибринолиза. [1] Въпреки че има данни за разпространението на аномалиите на коагулацията при пациенти с индийско хронично бъбречно заболяване (ХБН), [2] първични хемостатични аномалии не са проучвани преди това. Това проучване има за цел да опише разпространението на първични и вторични хемостатични аномалии при пациенти на предиализа с 4 и 5 стадии на ХБН в третичен център в Южна Индия.
Материали и методи
маса 1
Родно бъбречно заболяване на участниците в проучването
Таблица 2
Таблица 3 дава резултатите от тестовете за хемостаза, проведени върху участниците в изследването.
Таблица 3
Тестове за хемостаза
Седемнадесет пациенти (37,8%) са имали брой тромбоцити 5 клетки/mm 3; обаче само 1 пациент е имал брой тромбоцити 5 клетки/mm 3. Както е показано на Фигура 1, голяма част (n = 26, 57%) от нашето изследвано население идва от Западна Бенгалия и тази група има много по-високо разпространение на тромбоцитопения в сравнение с другите пациенти в проучването (15/26, 57,7% спрямо 2/19, 10,5%, Р = 0,001). Всички пациенти с тромбоцитопения обаче са имали макротромбоцити в периферната цитонамазка и всички освен един са имали нормален BT, предполагащ конституционална макротромбоцитопения или синдром на Харис.
Разпределение на броя на тромбоцитите в участниците в изследването в Западна Бенгалия и извън Западна Бенгалия (изразено на mm 3)
Нито един пациент не е имал нисък фактор VIII, vWF: Ag или vWF: RCo. Напротив, нивата на фактор VIII са били повишени при 88,8% от пациентите. Четирима пациенти (8,8%) са имали ненормално съотношение vWF: RCo/vWF: Ag, въпреки че имат нормални стойности за vWF: RCo и vWF: Ag, което предполага функционална аномалия на vWF.
Броят на пациентите с абнормни (над нормалния диапазон) PT и aPTT са съответно 7 (15,6%) и 5 (11,1%). При всички пациенти аномалията е коригирана с добавяне на обединена нормална плазма, което показва дефицит на фактор. Таблица 4 дава разпространението на изолирани и комбинирани хемостатични аномалии и вероятното им заключение. Фигура Фигура 2a 2a - -g g графично представя разпределението на резултатите от теста в изследваната популация.
Таблица 4
Разпространение на изолирани и комбинирани аномалии на хемостатичен тест в изследваната популация
Разпределение на аномалиите на хемостатичния тест в изследваната популация. а) Брой на тромбоцитите, изразен на mm 3 (хоризонталните стълбове представляват нормален диапазон на стойностите). (b) Време за кървене в минути (хоризонталните ленти представляват нормален диапазон от стойности). (в) Концентрация на фактор VIII в IU (хоризонталните стълбове представляват нормален диапазон на стойностите). (г) концентрация на антигена на фон Вилебранд в U/dl (хоризонталните стълбове представляват нормален диапазон на стойностите). (д) Активност на кофактор на ристоцетин в% (хоризонталните стълбове представляват нормален диапазон на стойностите). (е) Активирано частично време на тромбопластин в секунди (хоризонталните ленти представляват нормален диапазон на стойностите). (g) Протромбиново време в секунди (хоризонталните ленти представляват нормален диапазон на стойностите)
Само един пациент е имал анормален BT (6.5 s) и този пациент също е имал макротромбоцитопения (1.4 × 105 клетки/mm 3) и анормален aPTT (42.2 s), който се коригира с обединена нормална плазма. vWF: нивата на Ag, vWF: RCo и фактор VIII бяха повишени, изключвайки болестта на von Willebrand. Тази картина предполага намек за дефект на коагулационния фактор, включващ вътрешния път и възможен дефект на функцията на тромбоцитите, въпреки че са необходими допълнителни тестове за потвърждение, които са извън обхвата на изследването.
Средният брой на тромбоцитите е по-нисък при етап 5 на ХБН (P = 0,008). Освен тромбоцитопенията, няма връзка между хемостатичните аномалии и степента на уремия [Таблици [Таблици 5 5 и и 6 6].
Таблица 5
Хемостатични параметри при ХБН Етап 4 и 5
Таблица 6
Честота на хемостатичните аномалии при ХБН Етап 4 и 5
Дискусия
Повече от половината от индийските пациенти с ХБН се явяват на нефролог в етап 5 на ХБН [3], което ги прави идеалната популация за изследване на разпространението и тежестта на уремичните хемостатични аномалии. В съответствие с данните от регистъра на ХБН в Индия, изследваната популация е предимно от мъжки пол и е представена в етап 5 на ХБН, но те са по-млади от средните пациенти с ХБН, описани в регистъра. Това може да е свързано с високото разпространение на ХБН с неизвестна етиология в тази група, субект, който е свързан с по-млада възраст при представяне. [4]
Различни дефекти в първичната хемостаза са описани при уремия. Те включват аномалии в броя на тромбоцитите, съдържанието на плътни гранули, концентрация на вътреклетъчен ADP, серотонин и цикличен AMP, освобождаване на тромбоцитни α гранули, мобилизация на калциеви йони, метаболизъм на арахидонова киселина, циклооксигеназна активност, GPIIbIIIa свързване, агрегация и адхезия на тромбоцитите, vWF активност, простагландин Производство на I2 и азотен оксид от съдовата стена и променена реология на кръвта поради анемия. [1]
Хемостатични аномалии
Брой на тромбоцитите
Установено е, че броят на тромбоцитите при уремия е намален с 16% –50%; обаче, тромбоцитопенията обикновено е лека и рядко под 80 000 клетки/mm 3. [1] Съобщава се също, че обемът на тромбоцитите е нисък, фактор, допринасящ за удължената BT. [5] Нашата изследвана популация имаше високо разпространение на тромбоцитопения (17/45, 37,8%); всички обаче са имали макротромбоцити в периферната цитонамазка. Тази конституционална макротромбоцитопения, наричана още синдром на тромбоцитите на Харис, е описана за пръв път при донори на кръв от Западна Бенгалия [6] и е автозомно-доминираща наследствена. [7] В Западна Бенгалия, Непал, Бутан и Бангладеш честотата на разпространение на тази аномалия на тромбоцитите надхвърля 30% [8], но е много по-рядко срещана в Северна Индия. [9] Различава се от другите наследствени макротромбоцитопении като синдром на Бернар – Солие и свързано с MYH9 заболяване по липса на епизоди на кървене в детска възраст и включване на гранулоцитни тела върху периферна цитонамазка, нормална агрегация на тромбоцитите и нормална BT, [7] както беше в нашия случай пациенти. Това условие е важно да се признае, за да се избегнат ненужни разследвания и неподходящо лечение.
антиген на фактор на фон Вилебранд
vWF е мултимерен протеин, който медиира адхезията на тромбоцитите към увредения съд и се освобождава от ендотелните клетки и мегакариоцитите. Неговият дефицит, както се наблюдава при болест на фон Вилебранд тип 1, е свързан с продължителна BT и кръвоизлив диатеза. [10,11] Никой от нашите пациенти не е имал ниска vWF: концентрация на Ag и 10 пациенти (22,2%) са имали стойности над нормалните обхват. Други автори също установяват, че концентрацията на vWF: Ag е нормална [12,13] или повишена [14,15] при бъбречна недостатъчност. Структурата на vWF мултимерите също се оказа нормална при бъбречна недостатъчност. [16]
фактор на фон Вилебранд: активност на рифацетин кофактор
vWF: RCo е функционален анализ, който измерва способността на vWF да се свързва с тромбоцитите. Стойност под нормалната граница, както се наблюдава при болест на фон Вилебранд тип 2, води до диатеза на кървене, дори ако концентрацията на vWF: Ag е нормална. Позитивно зареденият антибиотик ристоцетин причинява конформационна промяна в рецептора на тромбоцитите GP1b, насърчавайки свързването на vWF, което води до аглутинация на тромбоцитите. Нито един от нашите пациенти не е имал ниска vWF: RCo активност и 12 пациенти (26,6%) са имали стойности над нормалните граници. Други изследователи също установяват, че vWF: RCo е повишен при уремия. [15,16]
фактор на фон Вилебранд: активност на рифацетин кофактор/фактор на фон Вилебранд: съотношение антиген
Съотношението на vWF: RCo/vWF: Ag показва ефективността на свързването на тромбоцитите vWF спрямо концентрацията на vWF; следователно, стойност 3, ниво, считано за адекватно за хемостаза. [1] Второ, всички пациенти с тромбоцитопения са имали макротромбоцитопения, състояние, свързано с нормална BT, тъй като гигантските тромбоцити се разпределят далеч от аксиалния център, близо до съдовата стена. Трето, предполага се, че високата концентрация на vWF и фактор VIII в уремичната плазма е в състояние да компенсира дефектната адхезия на тромбоцитите. [31] Високата средна концентрация на vWF: Ag и фактор VIII в нашата изследвана популация подкрепя тази теория. Четвърто, докато насоките на KDIGO за лечение на анемия при ХБН определят анемията като ниво на хемоглобина th процентил от стойностите на популацията) поне с 1 g/dl по-ниско от западните им колеги, [33] разлика, която вероятно ще се влоши при пациенти с ХБН.
Протромбиново време
PT, който е мярка за целостта на външните и крайни общи пътища на коагулационната каскада, беше необичаен при 7 пациенти. Във всички случаи PT се коригира с добавяне на обединена нормална плазма и aPTT е нормален, което предполага дефицит на фактор VII. [34] Фактор VII се синтезира в черния дроб и неговият дефицит може да бъде свързан с чернодробно заболяване, дефицит на витамин К, антикоагулация, сепсис, злокачествено заболяване или антифосфолипиден синдром [34], които бяха изключени при нашите пациенти. Вероятно дефицитът на фактор VII е вроден и е свързан с генетични полиморфизми, описани преди това в индийската популация. [35] Клиничните прояви на вроден дефицит на фактор VII варират значително в зависимост от генотипа, като до 47% от хетерозиготите са асимптоматични. [36]
Активирано частично тромбопластиново време
Петима пациенти са имали продължителен aPTT и във всички случаи PT е нормален и aPTT се коригира с добавяне на обединена нормална плазма, което предполага дефицит на фактор VIII, IX, XI или XII. [34] Тъй като нивата на фактор VIII са били повишени при всички тези пациенти, е необходимо допълнително тестване за дефицит на фактор IX, XI или XII, което не е направено при нашите пациенти. От тях дефицитът на фактор XII не води до повишен риск от кървене. [34]
Сравнение на хемостатичните аномалии при пациенти със стадии 4 и 5 ХБН
Средният брой тромбоцити е по-нисък, а честотата на тромбоцитопенията е по-висока при стадий 5 на ХБН. ХБН се свързва с тромбоцитопения поради намалена тромбопоетична активност [37] и следователно наследствената тромбоцитопения на синдрома на Харис се влошава от ХБН.
Честотата на отклоненията в PT и aPTT не варира между двете групи, тъй като те най-вероятно се дължат на вродени факторни дефицити. Честотата на ниското vWF: RCo/vWF: Ag съотношението също не се различава между групите, което показва генетично предразположение, което се проявява от ХБН.
Кървещата диатеза на уремия - съществува ли тя?
Стомашно-чревното кървене е по-често и има по-висока смъртност при пациенти с ХБН, отколкото при общата популация. [38] Повишеният риск и тежестта на кървенето при тези пациенти се дължи на хемостатичните аномалии на ХБН, но нашето проучване показа, че както първичната, така и вторичната хемостаза са до голяма степен нормални дори при напреднали бъбречни заболявания. Как може да се обясни това?
Най-честите места на кървене при уремични пациенти са от места на пункция, лигавични и серозни повърхности (епистаксис, стомашно-чревни и пикочно-полови кръвоизливи, хеморагичен перикардит и плеврит) и субдурални хематоми. [39] Пациентите с ХБН имат рискови фактори за нараняване на всички тези места - честа венепункция; повишено разпространение на пептични язви, ангиодисплазия, мезентериална исхемия и дивертикулоза; гломерулна болест, придобита кистозна и поликистозна бъбречна болест; възпаление на плеврата и перикарда; хипертония и травма на главата поради падания. [39] Рискът се усложнява от възрастта, антикоагулацията, антитромбоцитните агенти и анемията. По същия начин кръвоизливите след бъбречна биопсия са свързани с хипертония, габарита на иглата за биопсия, дълбочината на въвеждане на иглата, броя на проходите на иглата и степента на артериосклероза в биопсичната тъкан, а не BT. [40] Уремичните хемостатични аномалии, макар и клинично незначителни сами по себе си, придобиват значение, когато се наслагват върху този конгломерат от патологии. Ето защо предлагаме да се обърне по-голямо внимание на тези рискови фактори, които са много по-склонни да причинят кървене при уремични пациенти, отколкото първични или вторични хемостатични аномалии.
Практически последици за клинициста
Нашето проучване показа, че функцията на тромбоцитите, оценена от BT, е нормална при по-голямата част от пациентите с ХБН предидиализа и следователно антитромбоцитни средства могат да бъдат безопасно предписани. И все пак е доказано, че антитромбоцитните агенти увеличават риска от голямо кървене при пациенти с ХБН, независимо от вида на използвания антитромбоцитен агент или стадия на ХБН. [41] Това показва, че не степента на уремия или вид антитромбоцитен агент е виновникът, а наличието на предразполагащи фактори за големи кръвоизливи, като пептични язви и неконтролирана хипертония, за които нефролозите трябва да проверят своите пациенти, преди да започнат антитромбоцитни агенти. Когато пациентите с ХБН с единични или двойни антитромбоцитни средства се нуждаят от спешни инвазивни процедури, може да се прилага тромбоцитен концентрат със или без DDAVP. [42,43]
Ограничения
Въпреки че нашият център се намира в Южна Индия, голяма част от нашите пациенти са от Западна Бенгалия, Североизточна и Централна Индия. Това може да обясни високия дял на пациентите с макротромбоцитопения, което може да не е вярно за проучвания от други части на Индия. Нашата изследвана популация беше малка и е вероятно да се открие по-висока честота на нарушения на първичната хемостаза, ако се изследва по-голям брой. Не сме провеждали тестове за функция на тромбоцитите, като агрегация на тромбоцитите в отговор на ADP, колаген, епинефрин или анализатор на функцията на тромбоцитите 100, които може да са били по-чувствителни за откриване на специфични нарушения на функцията на тромбоцитите. Клиничната значимост на in vitro тестовете спрямо in vivo теста като BT, особено при ХБН, където има множество дефекти в хемостазата, е спорна. [30] И накрая, нашата кохорта от изследване не е подложена на инвазивна процедура и затова корелацията между риска от кървене, определен от проведените тестове, и клиничните епизоди на кървене не може да бъде определена.
Заключение
Нашето проучване не демонстрира големи дефекти на първичната хемостаза в стадии на предиализа 4 и 5 ХБН. Популацията от нашето изследване е имала високо разпространение на конституционална макротромбоцитопения (синдром на Харис), което е свързано с нормална BT, но се влошава от ХБН. Дефицит на фактор на коагулацията е демонстриран при 26,6%, но вероятно е вроден и не е свързан със степента на уремия.
Финансова подкрепа и спонсорство
Конфликт на интереси
Няма конфликт на интереси.
Признание
Изразяваме благодарност на техниците от Клиничната патологична лаборатория на нашата болница за тяхното сърдечно сътрудничество в това проучване и Nithya Neelakantan за статистическия анализ.