Хомоцистеин и сърдечни заболявания USC Journal
Откриване на хомоцистеиновата теория на атеросклерозата
Американският биохимик Винсент Дю Виньо открива нова аминокиселина през 1932 г. чрез обработка на метионин със сярна киселина. Структурата на тази аминокиселина е подобна на цистеин, с изключение на един допълнителен въглероден атом, откъдето идва и името хомоцистеин. Последващо изследване установява ролята на хомоцистеина като междинен продукт в реакциите на метаболизъм и трансметилиране на сярна аминокиселина. Малко се знае обаче за биомедицинското значение на хомоцистеина до 1962 г., когато са открити деца с умствена изостаналост, ускорен растеж, остеопороза, изкълчени очни лещи и честа тромбоза на артерии и вени, които отделят хомоцистеин в урината.
Повечето деца с хомоцистинурия имат дефицит на ензима цистатионин синтаза, пиридоксал фосфат-зависим ензим, който катализира синтеза на цистатионин от хомоцистеин и серин. Поради този ензимен дефицит хомоцистеинът и метионинът се натрупват до високи нива в плазмата и хомоцистинът, дисулфидният димер на хомоцистеина, се екскретира с урината. В преглед от 1969 г. на архивен случай на хомоцистинурия при осемгодишно момче, публикуван първоначално през 1933 г., е установено, че причината за смъртта е масивен инсулт в резултат на каротидна артериосклероза и тромбоза. Освен това бе установено, че артериосклеротичните плаки се разпръскват през артериите към основните органи на тялото, което предполага възможна връзка между хомоцистеина и атерогенезата.
Както е формулирана през периода от 1969 до 1975 г., хомоцистеиновата теория на артериосклерозата предполага повишаването на нивата на хомоцистеин в кръвта като ключов фактор за производството на съдови заболявания в общата популация. Недостатъчният хранителен прием на витамини от група В фолиева киселина, витамин В6 и витамин В12 води до повишаване на нивата на хомоцистеин в кръвта. Хранителната достатъчност на В6 и фолат е недостатъчна при популации, консумиращи преработени храни, тъй като тези чувствителни витамини се унищожават от топлина, смилане на зърнени храни, извличане на захар или масла, химически добавки и други традиционни методи за преработка на храни. Диетичният B12 обикновено е достатъчен и този витамин е стабилен при повечето форми на преработка на храни. Въпреки това, недостатъчната абсорбция на B12 може да се превърне в проблем при възрастни хора поради загуба на стомашна киселина и вътрешен фактор, което води до повишени нива на хомоцистеин в кръвта.
Единственият източник на хомоцистеин е от метаболизма на основната аминокиселина, метионин, в черния дроб. Протеините от животински храни съдържат около два до три пъти повече метионин, отколкото протеините от растителни храни. Метаболитната регулация от пиридоксал фосфат, метилтетрахидрофолат и метилкобаламин контролира производството на хомоцистеин от метионин. Пресните плодове и зеленчуци съдържат изобилие от пиридоксин и фолиева киселина, а популациите, консумиращи тези храни, имат по-ниски нива на хомоцистеин и по-ниски нива на сърдечни заболявания, отколкото популациите, консумиращи преработени храни, които имат недостиг на тези витамини. Единствените хранителни източници на витамин В12 са храни от животински произход, като месо, риба и млечни храни. Веганите, които не консумират месо или млечни храни, имат по-високи нива на хомоцистеин в сравнение с тези, които консумират тези храни. Недостигът на диетичен витамин В6 причинява повишаване на хомоцистеина в кръвта след хранене, съдържащо протеин, а дефицитът на фолиева киселина или витамин В12 води до повишаване на нивата на хомоцистеин на гладно.
Диетичният протеин също е фактор за контрол на нивата на хомоцистеин в кръвта. Недостигът на хранителни протеини води до повишаване на хомоцистеина в кръвта, а повишеният хранителен протеин води до по-ниски нива на хомоцистеин. Тези ефекти се медиират от аденозил метионин, метаболитен регулатор на метаболизма на метионин, който се синтезира от диетичния метионин в черния дроб. Диетичният холин, съставен от пшеничен зародиш, зеленчуци, меса, черен дроб, яйца и морски дарове, се превръща в бетаин за превръщане на хомоцистеин в метионин в черния дроб чрез ензима бетаин хомоцистеин трансметилаза. Дневната нужда от диетичен холин е около 550 mg на ден. Бетаинът, съставен от пшеничен зародиш, спанак, цвекло, черен дроб и морски дарове, понижава плазмения хомоцистеин в дози от 1 g или повече на ден.
Хомоцистеин и атерогенеза
Експериментите със зайци, бабуини и свине показват, че инжектирането или храненето на хомоцистеин причинява артериосклеротични плаки в аортата и периферните артерии. Високите дози причиняват видни плаки, които много наподобяват фиброзните плаки, открити при човешка артериосклероза и при хомоцистинурия. Някои от животните развиват венозна тромбоза и белодробна емболия, аномалии, които се откриват при пациенти с хомоцистинурия. Храненето с мазнини и холестерол на животни, инжектирани с хомоцистеин, води до фибролипидни плаки с видно отлагане на липиди. Молекулярната основа за производство на артериосклеротични плаки е свързана с ефекта на хомоцистеина върху клетъчната дегенерация, увреждането на артериалната интима, клетъчния растеж, образуването на съединителна тъкан, отлагането на липопротеини в плаките и засилената коагулация на кръвта. Във всеки от тези критични процеси в атерогенезата хомоцистеинът играе ключова роля.
Експериментите с клетъчни култури, взети от кожата на дете с хомоцистинурия, показват, че анормален агрегиран извънклетъчен матрикс е резултат от свързването на излишния сулфат с макромолекулите. В тези клетъчни култури биохимичните експерименти демонстрират нов път за превръщане на хомоцистеин в сулфат, медииран от тиоретинамид, амид, образуван от хомоцистеин тиолактон и ретиноева киселина (витамин А киселина). Отлагането на сулфатиран извънклетъчен матрикс е характерна особеност на ранните развиващи се артериосклеротични плаки.
Друга характеристика на ранните плаки е фрагментацията и дегенерацията на еластични влакна. Хомоцистеинът активира ензима еластаза в артериите, причинявайки фрагментация на вътрешната еластична мембрана. Хомоцистеинът също така кара култивираните гладки мускулни клетки да произвеждат излишен колаген, обяснявайки фиброзата, характерна за човешките и експерименталните плаки. Също така, артериалните гладкомускулни клетки се размножават в плаки, тъй като хомоцистеинът активира циклини, сигнализирайки протеини, които медиират клетъчното делене. Хомоцистеинът участва в скелетния растеж, като освобождава инсулиноподобен растежен фактор и увеличава сулфатирането на епифизарния хрущял на животните, обяснявайки ускорения растеж на скелета при деца с хомоцистинурия и растежа на гладкомускулните клетки при развитието на артериосклеротични плаки.
Началната фаза в образуването на артериосклеротични плаки включва увреждане на ендотелните и интимни клетки, причинявайки клетъчна смърт и възпалителна реакция в артериалната стена. Хомоцистеин тиолактонът причинява възпаление, клетъчна смърт, интраваскуларна коагулация и пролиферация на строма и епител с дисплазия, когато се прилага върху кожата на мишки. Тези възпалителни, пролиферативни и протромботични ефекти могат да бъдат свързани с повишен оксидантен стрес в клетките, засегнати от хомоцистеин.
Липопротеините, включително липопротеините с ниска плътност (LDL) и липопротеините с висока плътност (HDL), съдържат хомоцистеин, който е свързан с апоВ протеин чрез пептидни връзки. Съотношението на хомоцистеин в LDL към хомоцистеин в HDL е по-високо при пациенти с хиперхолестеролемия, отколкото при нормалните контроли. Реакцията на хомоцистеин тиолактон с нормален човешки LDL in vitro причинява повишена плътност, повишена електрофоретична подвижност, агрегация и утаяване на LDL частици. Тези хомоцистеинилирани LDL частици се поемат от култивирани човешки макрофаги, за да образуват пенообразни клетки, ключов процес в атерогенезата. Отлагането на холестерол и липиди във фибролипидните артериосклеротични плаки вероятно се случва чрез подобен процес in vivo.
Епидемиологични и наблюдателни доказателства
Първото човешко проучване на хомоцистеин при съдови заболявания през 1976 г. показва, че пероралният метионин причинява повишени нива на хомоцистин и хомоцистеин цистеин дисулфид в плазмата на пациенти с коронарна болест на сърцето (ИБС). Много последващи проучвания показват, че хората с коронарна, мозъчна или периферна артериосклероза имат повишени нива на хомоцистеин в кръвта си. При пациенти с ранно начало на артериосклероза, повишаването на хомоцистеина е по-мощен рисков фактор от повишаването на холестерола и е подобно по сила на ефекта от тютюнопушенето. Европейското проучване за съгласувани действия показа, че повишаването на хомоцистеина в кръвта усилва ефекта на хипертонията, тютюнопушенето и повишаването на холестерола върху сърдечно-съдовия риск. Проучването на хомоцистеин Hordaland показа, че нивата на хомоцистеин са свързани с множество известни рискови фактори за ИБС, като пушене, липса на упражнения, увеличаване на възрастта, липса на диетични плодове и зеленчуци, мъжки пол, постменопаузален статус, хипертония, сърдечна хипертрофия и излишно кафе консумация.
Проучването на Framingham Heart показва, че нивата на хомоцистеин при пациенти в напреднала възраст са свързани с диетичен дефицит на витамин В6 или фолат или с намалена абсорбция на витамин В12. Около две трети от участниците са имали недостиг на един от тези три витамини от група В, което е довело до повишаване на хомоцистеина в кръвта. Установено е, че степента на каротидната артериосклероза корелира с нивото на хомоцистеин в кръвта при тези участници. Здравното проучване на лекарите показа, че лекарите с повишени нива на хомоцистеин имат повишен риск от инфаркт на миокарда за период от пет години. Ретроспективните и най-перспективните проучвания показват корелация между нивата на хомоцистеин и риска от сърдечно-съдови заболявания.
Метанализите от тези проучвания предполагат, че повишаването на хомоцистеина в кръвта е отговорно за поне 10% от смъртността в САЩ от сърдечно-съдови заболявания и че понижаването на нивото на хомоцистеин в населението с 3 bym на литър ще намали риска от коронарна болест с 16 %, дълбока венозна тромбоза с 25% и инсулт с 24%.
Проучването Nutrition Canada показа, че ниското плазмено ниво на фолиева киселина е свързано с повишен риск от смъртност от ИБС. Здравното проучване на медицинските сестри показа, че намаленият хранителен фолат или витамин В6 е свързан с повишен сърдечно-съдов риск от смъртност и заболеваемост. Диетичният прием на по-малко от 3 mg на ден B6 или по-малко от 350 mg на ден фолиева киселина значително увеличава сърдечно-съдовия риск. Третото проучване на националното изследване на здравето и храненето показва, че повишеното ниво на хомоцистеин в плазмата е свързано с повишен риск от инфаркт на миокарда. Проучванията за оцеляване от Орегон и Израел показват, че повишаването на хомоцистеина в кръвта е пряко свързано с риска от смъртност. Проучването в Берген показва, че преживяемостта на пациенти с ИБС е обратно свързана с нивата на хомоцистеин в кръвта. Финландското проучване на съхранени кръвни проби от 70-те години показва, че смъртността от сърдечно-съдови заболявания е пряко свързана с нивата на хомоцистеин в различните страни. Страни с нива на хомоцистеин под 8╬╝m/l, като Франция, Испания и Япония, имат значително по-нисък риск от смъртност, отколкото страни с нива от 10-11╬╝m/l, като Финландия, Германия и Ирландия.