Идентифициране на терапевтичния отговор към антихипертензивни средства при пациенти със свързана със затлъстяването хипертония

Резюме

Заден план

При пациенти със свързана със затлъстяването хипертония (ORH) реакцията към антихипертензивно лекарство вероятно се влияе от характеристиките на пациента.

терапевтичния

Методи

Ефектите на алискирен, моксонидин и хидрохлоротиазид върху 24-часовото кръвно налягане (АН) са сравнени с плацебо. Използвани са линейни модели със смесен ефект, за да се анализира ефектът от характеристиките на пациента върху нивата на АН и отговора на лечението.

Резултати

Систоличният BP отговор на алискирен е по-висок при пациенти с ИТМ> 30,7 kg/m2 в сравнение с пациенти с BMI ≤ 30,7 kg/m2 (-21 mmHg спрямо -4 mmHg). При пациенти с hsCRP> 1,8 mg/L систоличният BP отговор на алискирен е по-висок, отколкото при пациенти с нисък hsCRP (-15 mmHg спрямо -7 mmHg). Ефектът от лечението с хидрохлоротиазид (HCTZ) върху систоличния BP е -13 mmHg при сърдечна честота> 71 удара/мин в сравнение с -3 mmHg, когато сърдечната честота е ≤ 71 удара/мин.

Заключение

При пациенти с ORH отговорът на BP към алискирен е положително свързан с ИТМ и hsCRP. Систоличният BP отговор на HCTZ е положително свързан със сърдечната честота и отрицателно с нивата на ренин.

Пробна регистрация

NCT01138423. Регистриран на 4 юни 2010 г.

Заден план

Субектите с наднормено тегло или със затлъстяване имат 2 пъти по-висок риск от развитие на хипертония в сравнение с хората с нормален ИТМ [1, 2]. При пациенти с тази така наречена свързана със затлъстяването хипертония (ORH), нивото на кръвното налягане, както и реакцията към антихипертензивни лекарства вероятно ще бъдат повлияни от характеристиките на пациента. Известно е, че възрастта и полът оказват влияние върху нивата на кръвното налягане в общата популация и вероятно също ще повлияят на кръвното налягане при пациенти с ORH. На 55-годишна възраст 7% от западното население е диагностицирано с хипертония [1], която нараства до 34% на 65-годишна възраст и 77% на 80-годишна възраст [3]. Жените (72%) са по-склонни да развият хипертония, отколкото мъжете (61%) през целия си живот [3].

Характеристиките на пациентите, свързани с основните патофизиологични механизми на ORH, също могат да повлияят на кръвното налягане. Основният основен механизъм, свързващ затлъстяването с хипертонията, се смята за дисфункция на мастната тъкан, дефинирана като дисбаланс между отделянето на про- и противовъзпалителни адипокини, в резултат на което се активира ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS), симпатиковата свръхдрайв, нискостепенно възпаление и оксидативен стрес [4,5,6,7]. В крайна сметка това води до ендотелна дисфункция, съдова хипертрофия и нарушена натриуреза [4, 8]. В предишно проучване показахме, че при пациенти с ORH ефектът на понижаване на кръвното налягане е най-голям по време на лечение с директен ренинов инхибитор алискирен [9].

Познаването на характеристиките на пациента, които влияят на отговора на кръвното налягане при антихипертензивно лечение при пациенти с ORH, може да помогне да се идентифицира най-ефективното лечение за понижаване на кръвното налягане при отделни пациенти. Отговорът на антихипертензивното лекарство варира значително при пациенти с нелекувана преди това първична хипертония [10,11,12] и следователно вероятно зависи от специфичните за пациента характеристики като пол, възраст, ИТМ, прием на сол и ниво на RAAS хормони [12, 13,14,15,16,17,18].

В настоящото проучване оценихме кои характеристики на пациента влияят върху понижаващия кръвното налягане ефект на директния ренинов инхибитор алискирен, симпатиколитичния агент моксонидин и диуретичния хидрохлоротиазид при пациенти с ORH.

Методи

Използвахме данни от кръстосано проучване, при което 31 нелекувани преди това пациенти с ORH са били последователно лекувани с алискирен, моксонидин, хидрохлоротиазид (HCTZ) и съответстващо плацебо, в произволен ред, всеки в продължение на 8 седмици. Подробно описание на методите е публикувано по-рано [9]. В обобщение, четирипосочно, двойно-сляпо, едноцентрово, кръстосано проучване е проведено при 31 възрастни кавказки пациенти (мъже и жени след менопауза) с нелекуван преди това ORH от септември 2010 г. до март 2012 г. ORH се определя като кръвно налягане > 130 mmHg систолно и/или> 85 mmHg диастолно и коремно затлъстяване (обиколка на талията> 102 cm (мъже) или> 88 cm (жени)). Това е в съответствие с критериите за метаболитен синдром, които всички пациенти са изпълнили [19].

(Пред) хипертонията се определя като офисно систолично кръвно налягане (SBP)> 130 mmHg и/или офисно диастолично кръвно налягане (DBP)> 85 mmHg по време на две скринингови посещения в отделни дни. Кръвното налягане беше измерено два пъти на двете ръце в седнало положение, след като пациентът беше седнал в продължение на няколко минути с помощта на подходящ размер маншет за ръка и автоматизирано устройство за осцилометрично кръвно налягане [20]. Нивото на кръвното налягане се определя като най-високата средна стойност на измерванията на едната ръка по време на първото посещение и като средната стойност на измерванията на същата ръка по време на всички следващи посещения. Когато субектите отговарят на условията за участие в проучването, те влизат в 40-седмичен период на проучване, в който получават последователно всяка от четирите следващи монотерапии веднъж дневно: алискирен 300 mg, моксонидин 0,4 mg, HCTZ 25 mg и съответстващо плацебо. Ефикасността на всяко лечение върху амбулаторно (24-часово) кръвно налягане се оценява след 8 седмици. Изследването е проведено в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки, приета от 59-то общо събрание на WMA, Сеул 2008 г. Институционалната комисия за преглед на Университетския медицински център Утрехт одобри проучването и всички пациенти дадоха писмено информирано съгласие.

Анализи на данни

Използван е линеен модел на смесен ефект, за да се определи кои характеристики променят връзката между лечението (алискирен, моксонидин или HCTZ) и 24-часовото систолично и диастолично кръвно налягане (DBP), коригирано за времето от рандомизирането, възрастта и пола. Разглежданите характеристики на пациента са пол, ИТМ, талия, възраст, глюкоза на гладно, средна 24-часова сърдечна честота, алдостерон, ренин, мускулна симпатикова нервна активност (MSNA), 24-часова екскреция на натрий с урина, hsCRP, адипонектин и лептин. Тези характеристики бяха измерени по време на плацебо лечение (в състояние на гладно между 7 и 9 часа сутринта), с изключение на ИТМ и обиколката на талията, които бяха измерени само на изходното ниво на проучването. MSNA е извършена само в подгрупа от 15 пациенти поради инвазивността и отнемащия време характер на измерването. Нивата на адипонектин, лептин и hsCRP бяха трансформирани поради тяхното изкривено разпределение. Всички налични последващи данни са включени в анализите, дори когато пациентите не са завършили и четирите лечения. 95% доверителните интервали (95% CI) бяха апроксимирани въз основа на стандартните грешки на коефициентите.

В анализа, определящ характеристиките, влияещи върху реакцията към медикаменти, променливите на мащаба се дихотомизират на средното ниво и съответно се представя ефектът от лечението, комбиниран с стр-стойности за взаимодействие. Анализите бяха извършени със статистическия пакет R, версия 2.11.1 (R Foundation for Statistical Computing, www.R-project.org).

Резултати

Базови характеристики

Пациентите се състоят от 23 мъже и 8 жени със средна възраст 60 години (IQR 55-63 години), среден ИТМ 30,7 kg/m 2 (IQR 27,7-32,2 kg/m 2) и средно служебно кръвно налягане 153/88 mmHg (IQR 145-167 mmHg систолно и 84-96 mmHg диастолно; Таблица 1).

Детерминанти на отговора на кръвното налягане към алискирен

Таблица 2 показва връзката между характеристиките на пациента и 24-часовия SBP в отговор на лечението с RAAS-инхибитор алискирен.

Отговорът на SBP към алискирен е бил значително свързан с ИТМ. SBP намалява с 21 mmHg (95% CI -27 до -14 mmHg) при пациенти с ИТМ над медианата от 30,7 kg/m 2 спрямо понижение от 4 mmHg (95% CI -9 до 1 mmHg) при тези с ИТМ под медианата, (стр за взаимодействие = 0,01).

Отговорът на SBP също е значително свързан с hsCRP при пациенти с> 1,8 mg/L (-15 mmHg, 95% CI -20 до -10 mmHg) в сравнение с пациенти с ≤ 1,8 mg/L (-7 mmHg, 95% CI -12 до -2 mmHg, p за взаимодействие = 0,03). Нито една от другите характеристики на пациента не е модификатор на ефекта във връзка между лечението с алискирен и намаляването на кръвното налягане.

Детерминанти на отговора на кръвното налягане към хидрохлоротиазид

Таблица 3 показва връзката между характеристиките на пациентите при 24-часов SBP отговор на диуретична терапия с хидрохлоротиазид. По време на лечението с HCTZ, реакцията на кръвното налягане е свързана значително с пулса в покой. Когато сърдечната честота е> 71 удара/мин, има спад от 13 mmHg (95% CI -19 до -7 mmHg) в SBP, за разлика от спад от 3 mmHg (95% CI -7 до 2 mmHg) в SBP, когато сърдечната честота е ≤ 71 удара/мин (р за взаимодействие = 0,03). Нивото на ренин също е модификатор на ефекта във връзка между лечението с HCTZ и намаляването на кръвното налягане. Нивата на ренин под медианата от 57,2 pg/ml са свързани с по-големи редукции на SBP (-8 mmHg, 95% -13 до -3 mmHg) от нивата на ренин над медианата (-6 mmHg, 95% CI -12 до 1 mmHg; p за взаимодействие = 0,04). Нито една от другите характеристики на пациента не е модификатор на ефекта във връзка между лечението с HCTZ и намаляването на кръвното налягане.

Детерминанти на отговора на кръвното налягане към моксонидин

Таблица 4 показва връзката между характеристиките на участниците и промяната в 24-часовия SBP в отговор на симпатолитична терапия с моксонидин.

По време на употребата на моксонидин, жените (-4 mmHg SBP, 95% CI -7 до -1 mmHg) са склонни да имат по-голямо намаляване на кръвното налягане от мъжете (-3 mmHg SBP, 95% CI -8 до 3 mmHg; p за взаимодействие = 0,06 ).

Също така, участниците ≤ 60 години (−4 mmHg, 95% CI −9 до 1 mmHg) в сравнение с участници> 60 години (−2 mmHg, 95% CI −7 до 3 mmHg; p за взаимодействие = 0,09) са склонни да имат по-големи намаления на SBP.

Нито една от другите характеристики на пациента не е модификатор на ефекта във връзка между лечението с моксонидин и намаляването на кръвното налягане.

Анализи на чувствителността

При пациенти с скринингово кръвно налягане> 140/90 mmHg резултатите не се различават значително от тези при пациентите с скринингово кръвно налягане> 130/85 mmHg.

Дискусия

При пациенти със свързана със затлъстяването хипертония характеристиките ИТМ и hsCRP влияят на понижаващия кръвното налягане ефект на RAAS инхибитора алискирен. Сърдечната честота и нивата на ренин влияят върху ефекта на диуретика HCTZ, а възрастта и пола влияят върху ефекта на симпато-инхибитора моксонидин.

Един от другите механизми, лежащи в основата на ORH, е неподходящо нормална или дори повишена активност на RAAS. Нарастващият ИТМ е свързан с повишена активност на системата RAAS [24, 25], както е отразено в по-високите нива на ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I и ангиотензин конвертиращ ензим (ACE) при затлъстели лица в сравнение с слаби лица [24,25 26]. Независимото производство на ангиотензиноген в мастната тъкан [27] и факторите, стимулиращи надбъбречната жлеза при производството на алдостерон [28], вероятно са отговорни за тази засилена активност при затлъстели индивиди. Синтезът и секрецията на ангиотензиноген в мастната тъкан не само допринася за повишени локални концентрации на ангиотензин II, причинявайки оксидативен стрес и локално възпаление, но и води до по-висока системна RAAS активност [7].

При ORH, поради нарушена натриуреза под налягане, обемното претоварване може да бъде основно патофизиологично явление [4]. Както по-високата възраст, така и ниските нива на ренин са свързани с висок вътресъдов обем. По този начин, по-възрастните пациенти и тези с ниски нива на ренин имат по-голямо намаляване на кръвното налягане в отговор на диуретична терапия [12, 14, 17].

Силните страни и ограниченията на нашето проучване трябва да бъдат взети под внимание. Влиянието върху реакцията на кръвното налягане на възможните модификатори на ефекта може да бъде анализирано по време на лечението с три различни класа антихипертензивни лекарства, насочени към различни патофизиологични механизми. Кръвното налягане и сърдечната честота бяха измерени много точно с 24-часови измервания на кръвното налягане на амбулант. Важно ограничение на това проучване е относително малкият размер на извадката, особено количеството жени, участващи в проучването. В това проучване участниците са считани за хипертоници с относително ниско кръвно налягане> 130 mmHg систолно или> 85 mmHg диастолно. При тази категория пациенти няма доказателства за по-добър резултат при понижаване на кръвното налягане. Целта на нашето проучване обаче не е да изследва промяната в резултата от понижаване на кръвното налягане, а да изследва патофизиологичните реакции при пациенти със затлъстяване и хипертония към различни антихипертензивни лекарства. Освен това, нелекуването на пациенти с по-високо кръвно налягане и съпътстващ риск (метаболитен синдром) е неетично и би подкопало внимателния дизайн с плацебо период в това проучване.

Тъй като бяха измерени много детерминанти, някои от значимите резултати може да са фалшиво положителни поради множество тестове. Детерминантите обаче не бяха избрани и анализирани по случаен начин, а бяха избрани въз основа на тяхната патофизиологична връзка с хипертонията.

Заключения

Отговорът за понижаване на кръвното налягане на антихипертензивното лекарство е за алискирен, повлиян от ИТМ и hsCRP, за HCTZ от сърдечната честота и нивата на ренин и за моксонидин по пол.

Това подчертава многофакторния механизъм на развитие на ORH, като активирането на системата RAAS, симпатиковата активация и претоварването на обема са причиняващи фактори. Характеристиките на пациента могат да насочат избора на лекарства за понижаване на кръвното налягане при пациенти с ORH.