Кодиране на енграма за местоположение на храна чрез насърчаване на ситостта Drd2 хипокампални неврони bioRxiv

РЕЗЮМЕ

Асоциативно учене ръководи поведението на хранене при бозайниците отчасти чрез използване на реплики, които свързват местоположението в космоса с наличието на храна. Елементите на веригата отгоре надолу, кодираща паметта за местоположението на храната, до голяма степен са неизвестни, както и процесите от висок ред, които контролират ситостта. Тук докладваме, че невроните на хипокампалния допамин 2 рецептор (D2R) се активират специално от храната и че модулацията на тяхната активност намалява приема на храна при мишки. Също така установихме, че активирането на тези неврони пречи на валентността на храната и придобиването на пространствена памет, свързваща храната с дадено място чрез проекции от хипокампуса до страничната преграда. И накрая, показахме, че входовете от страничната ентериална кора (LEC) към хипокампуса също могат да стимулират ситост чрез активиране на D2R клетки. Тези данни описват неидентифицирана по-рано функция за хипокампалните D2R клетки за регулиране на поведението при хранене и идентифицира LEC-> Хипокампус-> Септална верига от висок ред, която кодира паметта за местоположението на храната.

местоположение

ВЪВЕДЕНИЕ

Хомеостатичният контрол на енергийния баланс е жизненоважен за оцеляването на всички животни. Специфични популации от неврони в мозъка контролират приема на храна и енергийния баланс чрез интегриране на множество важни сензорни и хормонални сигнали, като на свой ред организират адаптивна поведенческа реакция (Waterson and Horvath, 2015). Дефинирани невронни популации в няколко мозъчни области, включително хипоталамуса, центровете за възнаграждение на средния мозък (Domingos et al., 2011), парабрахиалното ядро, амигдалата, префронталната кора, дорзалното ядро ​​на рафе и други, всички са показали, че контролират апетита (Aponte et al., 2010; Holland, 2004; Nectow et al., 2017; Waterson and Horvath, 2015) и мутациите в гени, които влияят върху функцията на тези невронални популации, могат да бъдат свързани със затлъстяване или анорексия (Herman et al., 2016; Mutch и Clément, 2006; Nectow et al., 2017). По този начин нервните процеси, чрез които тези и други мозъчни региони интегрират съответните екологични сигнали, за да регулират храненето, играят критична роля, за да дадат възможност на животното ефективно да получава храна. Въпреки това, макар че е особено важно за животно да свърже паметта за конкретно местоположение в космоса с наличността на храна, клетъчните механизми, отговорни за тази асоциация, са до голяма степен неизвестни.

Известно е също така, че хипокампусът кодира енграма с висока валентност, контекстуални преживявания, включително удари, получени в специфичен контекст (Ramirez et al., 2013). Както е наречен от Semon преди повече от 100 години, енграма се отнася до (предполагаема) физическа, биологична промяна в мозъка, която настъпва след конкретно преживяване, като по този начин кодира паметта за това преживяване (Josselyn et al., 2015). Семон предполага, че промените в активността или други аспекти на функцията на специфични невронални популации след преживявания с висока валентност водят до формиране на памет за това преживяване (енграм).

РЕЗУЛТАТИ

Хипокампалните клетки реагират на енергийните състояния и контролират храненето

(A) ляво; Схематично представяне на задача за местоположение на храна, изпълнена при инжектирани с DREADD или YFP мишки. Средна; Индекс на дискриминация на YFP-, hM4Di- или hM3Dq инжектирани мишки по време на тренировъчна сесия. Право; Индекс на дискриминация на инжектирани с YFP-, hM4Di- или hM3Dq мишки по време на тестовата сесия. Сдвоен t-тест на Student, * p NTS), който се проектира към парабрахиалното ядро ​​(PBN). CCK NTS невроните се активират след хранене и предизвикват ситост при мишки. Освен това проекцията от тези неврони към PBN е отклоняваща (Roman et al., 2017). Ситостта може да възникне от чувство на приятно (насищане) или неприятно насищане, например след ядене на твърде много храна. Нашите данни показват, че D2R невроните в хипокампуса допринасят за ситостта по начин, подобен на CCK NTS невроните.

Също така открихме разлики в експресията на c-fos в други хипокампални региони при хранени и гладни мишки извън хиларния регион, включително CA3 и DG (Фигура 1А). Наблюдавахме ефект при прием на храна, използвайки хемогенетика, за да контролираме активността на глутаматергичните клетки, експресиращи CamkIIa в хипокампуса, въпреки че кинетиката и размерът на ефекта бяха малко по-различни от тези, наблюдавани след активиране на D2R (Фигура 1C-E). Тези данни предполагат, че докато D2R невроните представляват функционално важна подгрупа от хипокампални клетки, участващи в хранителното поведение, възможно е други клетъчни популации в хипокампуса също да играят роля за регулиране на приема на храна.

Картографирането на активността, използващо c-fos като маркер за невронно активиране, показва, че D2R невроните могат да бъдат активирани и чрез входове от глутаматергични CamkIIa-експресиращи неврони в LEC. Докато директният възбуждащ ефект е в съответствие с факта, че LEC невроните са глутаматергични, ще са необходими допълнителни проучвания, за да се определи дали това е директен ефект. Известно е, че енторхиналната кора предава сензорна информация от вкусовите, обонятелните и зрителните кори (Li et al., 2017; Scaplen et al., 2017; Seubert et al., 2014) и тя също показва промени в своята активност в отговор на промените в метаболитно състояние (Nectow et al., 2017). Както споменахме, установихме, че през първите минути на излагане на храна, D2R невроните се активират от обонятелни и визуални стимули, повишавайки вероятността популация от CamkIIa-експресиращи неврони в LEC да предаде съответните сензорни сигнали, отразяващи наличността на храна на D2R неврони. По-нататъшни проучвания също ще бъдат необходими за определяне на молекулярната идентичност на тези предполагаеми LEC неврони и дали те предават сензорни и/или интероцептивни сигнали за регулиране на поведението при хранене.

Ние също така характеризирахме функционалните изходи на D2R невроните и установихме, че D2R невроните насърчават ситостта чрез активиране на клетките в LS (Фигура 5). D2R клетките директно се проектират към LS и DBB (Фигура 5А), две области, в които има множество холинергични неврони (Herman et al., 2016). Както LS, така и DBB са замесени в храненето и се проектират директно към няколко хипоталамусни ядра, включително страничната хипоталамусна област (Herman et al., 2016; Sweeney and Yang, 2016). По този начин и двете области могат да предизвикат ситост след хипокампална D2R стимулация. Определянето на това ще изисква специфичните популации в LS и DBB, които се активират от D2R невроните, да бъдат идентифицирани.

Както бе споменато, проекциите от LS към невроните в страничния хипоталамус могат да повлияят на храненето и невроните в страничната хипоталамусна област (LHA) също получават набор от хормонални и метаболитни сигнали (Domingos et al., 2013a; Leinninger et al., 2011; Li et al., 2015; Sweeney and Yang, 2016). Известно е, че LHA съдържа невронални популации, които регулират храненето, мотивацията, възбудата и възнаграждението (Berridge et al., 2010; Domingos et al., 2013b), и от своя страна тези LHA неврони изпращат проекции към мозъчните области, свързани с възнаграждение, а също и когнитивни обработка, като хипокампуса (Lima et al., 2013; Stuber and Wise, 2016). По този начин е възможно да има взаимни, косвени взаимодействия от хипокампуса до страничния хипоталамус директно или през страничната преграда.

В обобщение показваме, че D2R невроните са важен клетъчен компонент на LEC-> D2R-> LS верига, който усеща хранителното състояние и регулира ситостта. Нашите данни освен това показват, че D2R невроните играят роля в засищането и обработката на апетитна памет, като контролират валентността и по този начин придават на храната чувство на неприятност. Тези проучвания могат да имат последици за разбирането как сензорните сигнали, умствените образи и ясно, мисленето за храна могат да повлияят на глада при бозайниците.

ВНОСКИ НА АВТОРА

Е.П.А. и J.M.F замислят и проектират изследването. Е.П.А. извърши и анализира молекулярно профилиране, биоинформатика, експерименти за хранене и поведение. J.C извърши срезови електрофизиологични изследвания. L.P. извърши проучвания за антероградно и ретроградно проследяване, използвайки PRV и HSV. M.S помогна за експерименти с хранене, използвайки хемогенетика и оптогенетика. S.S. помогна за анализа и дискусиите на PhosphoTrap. К.Д оказа техническа помощ, а П.Г. подпомаган при анализ на данни и дискусия. E.P.A и J.M.F са написали ръкописа с принос от всички автори.

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА ИНТЕРЕС

Авторите не декларират конфликт на интереси.