Нови прозрения и дългосрочна безопасност на тоцилизумаб при ревматоиден артрит
Грейм Джоунс
Институт за медицински изследвания Menzies, Частна чанта 23, Хобарт, Тасмания 7000, Австралия
Елена Панова
Институт за медицински изследвания Menzies, Хобарт, Тасмания, Австралия
Резюме
Ревматоидният артрит е водеща мускулно-скелетна причина за увреждане в западното общество. Терапевтичните възможности бързо се разширяват с появата на биологични агенти като възможности за лечение. Един от тях, тоцилизумаб, е насочен към рецептора на интерлевкин-6 и е одобрен от края на 2000 г. в много юрисдикции. Това одобрение се основава на 6-12-месечни опити. Сега е подходящо да разгледаме по-дългосрочните проучвания и какви нови прозрения са предоставили на този агент. Данните се базират до голяма степен на наблюдателни проучвания с техните добре известни ограничения, както и някои допълнителни рандомизирани проучвания и предоставят редица важни наблюдения както по отношение на ефикасността и безопасността. В заключение, по-дългосрочните данни показват, че ефикасността на тоцилизумаб се увеличава с течение на времето както за признаци, така и за симптоми и рентгенографска промяна. Освен това е щадящ кортикостероиди. Данните за безопасност са в съответствие с краткосрочните проучвания и до голяма степен са успокояващи, но все още остават въпроси относно сърдечно-съдовата безопасност и риска от рак.
Въведение
Ревматоидният артрит (RA) е относително често срещан възпалителен артрит. То се отчита само от 2% от австралийското население (www.aihw.gov.au/report-statistics/rheumatoid-arthritis), и това е подобно в други западни страни. Това е сериозно заболяване с високи нива на болка, инвалидност, коморбидност и по-висока смъртност. Традиционно RA се лекува с противовъзпалителни лекарства и модифициращи заболяването антиревматични лекарства (DMARDs). Последните агенти са били умерено ефективни при лечение на симптоми, забавяйки прогресирането на заболяването и намалявайки смъртността, а метотрексатът се превръща в крайъгълен камък. 1 Въпреки това в RA остава голяма неудовлетворена нужда. Има голям напредък в нашето разбиране на патофизиологията с изясняването на много критични цитокинови пътища. 2 Много от тях са успешно насочени, което води до разработването на биологични DMARD, които са се превърнали в основата на лечението на умерено до тежко РА. Тоцилизумаб е един от тези агенти и може да се свърже както с разтворим интерлевкин (IL) -6R, така и с трансмембранен IL-6R и да инхибира свързването на IL-6 с неговите рецептори, което води до блокада на IL-6 сигнализирането през двата рецептора, но не и да блокира сигнализирането на други цитокини от семейство IL-6. 3 Той също така блокира действието на IL-6, без да увеличава полуживота на IL-6. 4
Тоцилизумаб е одобрен въз основа на набор от плацебо контролирани проучвания първоначално като интравенозна формулировка, а след това като подкожна формулировка. 5 Въпреки това, тези проучвания обикновено включват пациенти с RA и не са предназначени да оценят дългосрочната ефикасност и безопасност, като най-продължителното плацебо-контролирано проучване е 12 месеца. Целта на този преглед е да предостави актуализация на новите прозрения за тоцилизумаб с дългосрочна терапия (определена като по-голяма от 12 месеца)
Извършихме търсене на литература, използвайки термините RA, безопасност и дългосрочно. Документите, идентифицирани от това търсене, бяха проверени за уместност и след това включени в този разказ.
Ефикасност
Постоянство
Безопасност
По-дългосрочните проучвания са от съществено значение за определяне на безопасността във времето и употреба при популации с по-висок риск. Профилът на безопасност на тоцилизумаб е добре разбран. Има обаче някои дългосрочни въпроси.
Безопасност на сърдечно-съдовите заболявания
Инфекции
Свръхчувствителност
Голямо американско проучване показа, че пациентите с RA, приемащи биологичните агенти, ритуксимаб и инфликсимаб и в по-малка степен интравенозно тоцилизумаб, са най-силно свързани с реакции на свръхчувствителност. Въпреки това, абсолютната честота на проявите на свръхчувствителност за всички биологични агенти на RA е била ниска 26 на 1–2/1000 пациентски години и са редки за подкожен тоцилизумаб. Френско проучване установи подобни резултати и че положителността на ACPA и липсата на традиционен DMARD увеличават риска от инфузионни реакции. 27
Рак
Досегашните данни показват, че няма промяна в риска от рак с тоцилизумаб, въпреки че честотата на събитията е ниска. 28 Постмаркетинговите данни предполагат малко по-нисък процент като цяло (коефициент на честота 0.79). 18 Ще се изискват по-дълги периоди на изследване, за да се отговори окончателно на този въпрос поради ниските нива на рак в тези проучвания.
Употреба при бременност
Тоцилизумаб трябва да се избягва по време на бременност поради липса на данни. Има 339 бременности. 29 Тоцилизумаб изглежда свързан с по-висок риск от спонтанен аборт (22%) и преждевременно раждане (31%), но не е установена промяна в мъртвороденото (само едно) или честотата на малформации (4,5%). Тази информация може да се използва за съветване на жената относно риска, ако по невнимание забременее, докато е на тоцилизумаб.
Заключение
Основните констатации от дългосрочни проучвания са:
(1) ефикасността изглежда достига пик между 12 месеца и 24 месеца;
(2) тоцилизумаб е щадящ кортикостероиди;
(3) изглежда, че дългосрочната упоритост не се влияе от използването на традиционни DMARD;
(4) ефикасността обикновено се губи, ако терапията се оттегли или дозата се намали;
(5) процентите на инфекция изглеждат подобни в постмаркетинговите проучвания;
(6) въпреки увеличаването на липидите, изглежда няма увеличение на крайните точки на CV;
(7) данните за бременност предполагат увеличаване на честотата на спонтанните аборти и преждевременното раждане;
(8) свръхчувствителността е рядък, но сериозен страничен ефект и се наблюдава главно при интравенозно приложение на тоцилизумаб.
По-дългосрочните данни до момента предполагат, че ефикасността на тоцилизумаб се увеличава с течение на времето и е щадяща кортикостероидите. Данните за безопасност са в съответствие с краткосрочните проучвания и до голяма степен са успокояващи, но все още остават някои въпроси относно безопасността на CV и риска от рак.
Бележки под линия
Финансиране: Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от която и да е агенция за финансиране в публичния, търговския или нестопанския сектор.
Изявление за конфликт на интереси: Заплатата на GJ се осигурява от Националния съвет за здравни и медицински изследвания. Бил е главен следовател по процеса AMBITION и е служил като съветник и лектор на Roche.
Информация за сътрудника
Грейм Джоунс, Институт за медицински изследвания Menzies, Частна чанта 23, Хобарт, Тасмания 7000, Австралия.
Елена Панова, Институт за медицински изследвания Menzies, Хобарт, Тасмания, Австралия.