Резистентност към прогестерон при произход на ендометриоза, последици и интервенции - Patel - 2017 -
Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ
Отделение по акушерство и гинекология, Университетска болница Оденсе, Одензе, Дания
Кореспонденция
Мартин Рудницки, отделение по акушерство и гинекология, Университетска болница Оденсе, 5000 Одензе, Дания.
Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ
Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ
Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ
Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ
Отделение по акушерство и гинекология, Университетска болница Оденсе, Одензе, Дания
Кореспонденция
Мартин Рудницки, отделение по акушерство и гинекология, Университетска болница Оденсе, 5000 Одензе, Дания.
Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ
Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ
Катедра по акушерство и гинекология, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, САЩ
Резюме
Съкращения
Ключово съобщение
Ендометриозата се причинява отчасти от загуба на сигнали за прогестерон в еутопични и ектопични ендометриални тъкани. Изясняването на етиологията на прогестероновото бездействие ще даде възможност за формулиране на ефективни терапии, насочени към управление на симптомите и превенция.
Въведение
Доказателства за резистентност към прогестерон при ендометриоза
Първото публикувано доказателство, което подкрепя концепцията за резистентност към прогестерон, е откритието на Attia et al. 4, че рецепторните PR-B иРНК и протеиновите нива са значително намалени при лезии на ендометриоза, докато изоформите на PR-A обикновено са пощадени. Впоследствие поредица от проучвания с микрочипове на генна експресия на ендометриума показват, че гените, регулирани с прогестерон [например гликоделин, N-ацетилглюкозамин-6-О-сулфотрансфераза, 17β хидроксистероид дехидрогеназа 2 (17βHSD2)] бяха понижени в тъкани, получени от субекти с ендометриоза, в сравнение с жени без лапароскопски доказателства за ендометриоза 5 .
Както е посочено по-горе, намаляване на експресията на 17βHSD2 е отбелязан в еутопичния ендометриум при многобройни изследвания на ендометриоза 5. Този ензим играе ключова роля в превръщането на биологично активния естрадиол в по-малко мощния естрон и следствие от намалената му експресия е засилената активност на естрадиола в ендометриозните лезии, дори в присъствието на прогестинова терапия. Неспособността на ендометриозните лезии да се регулират нагоре 17βHSD2 в отговор на прогестерон може да се дължи на намалена експресия на PR-B в стромални клетки на тази тъкан, като по този начин естрадиоловата активност се проверява в тези лезии.
50% в ендометриума от жени с ендометриоза. Последствие от ниската експресия на Cx43 е, че стромалната комуникация между клетките се нарушава и децидуята не успява да приеме фенотип, идеален за ембрионална възприемчивост 8 .
Точният (ите) механизъм (и), чрез който се намалява прогестероновият отговор при пациенти с ендометриоза, остава неясен (и). Някои проучвания показват неадекватно покачване на системните нива на прогестерон 9, докато други не показват разлики 10. Тази устойчивост може да бъде доказана и чрез променена експресия на ядрени прогестеронови рецепторни изоформи PR-A и PR-B, коактиватори на стероидни рецептори и многобройни ефектори 2, 5. Освен това, когато здравите жени, потиснати от агонист на гонадотропин освобождаващ хормон (GnRH), са били допълнени с екзогенен прогестерон, не са наблюдавани значителни разлики в хистологията на ендометриума, дори при ниски серумни нива на прогестерон. Следователно, нарушеното действие на прогестерон в ендометриума на пациенти с ендометриоза вероятно се дължи на присъщата прогестеронова резистентност на самия ендометриум, а не на нарушената секреция на прогестерон 11 .
Причини за резистентност към прогестерон при ендометриоза
Вродени
Възпаление
Други цитокини също играят жизненоважна роля в резистентността към прогестерон чрез промяна на PRs. Туморният фактор на некроза (TNF) -α и интерлевкинът (IL) -1β директно намаляват нивата на двете PR-изоформи, вероятно чрез епигенетични модификации. Например, излагането на TNF-α води до промоторно хиперметилиране на PR-B изоформата в ендометриотични клетки, причинявайки намаляване на експресията и увеличаване на съотношението PR-A/PR-B 20. Провъзпалителните цитокини могат също да нарушат рецепторната функция чрез промени в стероидните рецепторни протеини на шаперон, като имунофилин FK506 свързващ протеин 5 (FKBP5), и рецепторни коактиватори като индуцируем от водороден пероксид клон 5/андрогенен рецептор коактиватор 55 (HIC ‐ 5/ARA55) 21. Други механизми, чрез които провъзпалителните цитокини нарушават PR функцията, са чрез пряка конкуренция за рецепторните корегулатори или намеса между функционалните мостове, свързващи PRs и други транскрипционни фактори, като FOXO1, от съществено значение за експресията на ключови PR целеви гени 18. PR функцията може да бъде модулирана по специфичен за клетките и контекста начин от множество посттрансляционни модификации, включително сериново фосфорилиране, убиквитинация и сумоилация, които от своя страна влияят върху тяхната стабилност, полуживот, трафик, транскрипционна активност и селективност на целевия ген 2 .
Ретрограден мензис
Ретроградната менструация сама по себе си може да предизвика състояние на резистентност към прогестерон, отчасти чрез перитонеално възпаление. В нечовешки модел на примати на хирургично индуцирана ендометриоза, при който менструалният ендометриум е оперативно трансплантиран в тазовата кухина на здрави бабуини, моделът на евтопична ендометриална генна експресия е променен 22. Докато някои гени остават нерегулирани през 16-месечния ход на тези експерименти, други изглежда се самокоректират след остра, преходна регулация (като c-fos, за която се предполага, че инхибира PR-медиираната генна експресия). Това откритие предполага, че може да са необходими повтарящи се циклични ретроградни менструации, за да се поддържа хронична възпалителна среда в перитонеалната кухина, за да се постигне дългогодишна резистентност към прогестерон. Алтернативно, жените и нечовешките примати със спонтанна ендометриоза могат да носят популации от ендометриални клетки, които са присъщо нечувствителни към прогестерона, както някои от другите хипотези, обсъдени по-горе, показват.
Диоксин
Ролята на токсичните фактори за околната среда в генезиса на ендометриоза представлява значителен интерес. Полихолорофенилите, по-специално диоксинът [2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (TCDD)] се предполага, че предизвикват резистентност към прогестерон и ендометриоза 23. Диоксиноподобните съединения са устойчиви органични замърсители, които попадат в околната среда като странични продукти от селскостопански пестициди и изгаряне на отпадъци. Тези съединения са устойчиви на разграждане и се биоакумулират, особено в хранителни източници 24. Голяма част от доказателствата, досега влияещи на тези съединения в развитието на ендометриоза, са анекдотични и първоначално се основават на факта, че в Белгия е установено, че има много висока честота на ендометриоза и високи нива на замърсяване с TCDD. Поради склонността на това липофилно съединение да се натрупва в богати на мазнини тъкани в човешкото тяло, кърмата може да съдържа високи нива на TCDD 23. Нечовешките модели на примати потвърждават корелацията на ендометриозата с експозицията на TCDD. Едно проучване установи значително повишена честота на ендометриоза при резус маймуни, изложени на TCDD в продължение на четири години 25 .
Мезенхимни стволови клетки
Генетика
Епигеномика и епигенетика
Допълнителни доказателства, че епигенетичната среда се променя при ендометриоза, се проявяват чрез свръхекспресия на ДНК метилтрансферазите, които катализират ДНК метилирането (като DNMTs 1, 3A и 3B). Wu и колеги съобщават, че DNMT1, 3a и 3b са свръхекспресирани в ектопичен ендометриум от пациенти с болест в сравнение с еутопичен ендометриум, което прави ектопичния ендометриум податлив на хиперметилиране на ключови транскрипционни фактори. Други доказателства за епигенетични модификации включват транскрипционния фактор стероидогенен фактор -1 (SF-1), където намаленото метилиране в генния промотор на ендометриотични клетки води до повишена експресия на SF-1 в ектопични импланти и отчита високата локална продукция на ароматаза. Освен това, ER β β промоторът е хипометилиран в ендометриотични импланти, което може да улесни сигнализирането на естроген и неконтролирана пролиферация на клетки в тези импланти 40. И обратно, хиперметилирането може да бъде предполагаема причина за значително намалена експресия на подтискащия подвижността клетъчен адхезивен протеин Е-кадхерин в ендометриотичните клетки. Лечението с инхибитор на хистоновата деацетилаза, трихостатин А, възстановява експресията на Е-кадхерин и намалява инвазивността на ендометриотичните клетки 41 .
МикроРНК
Ретиноидна резистентност
(CRABP2) и свързващ мастните киселини протеин, епидермален (FABP5), които са отговорни за доставянето до ретиноидни рецептори RARα/RXRα (рецептори на ретиноева киселина и ретиноинд X) и PPARβ/δ (активирани рецептори на пероксизомен пролифератор β и δ), съответно. Нивата на CRABP2 са драстично намалени, докато нивата на FABP5 са минимално намалени, което води до преференциално пренасочване на RA към PPARβ/δ. Установено е, че експресията на всички известни RA рецептори е намалена в ендометриозната тъкан 47. Обратно, ензимите, отговорни за катаболизма на RA, като RA-метаболизиращия член B1 ензим на P450 суперсемейство, са значително увеличени.
Нарушеното действие на прогестерона вероятно е отговорно за променената функционалност на RA в стромалните клетки на ендометриозната тъкан. STRA6 и CRABP2 се активират от прогестерона в стромалните клетки и нокаут проучванията показват, че намалената експресия води до анти-апоптотичен, пролиферативен фенотип. Освен това, поради резистентността към прогестерон, има преференциално пренасочване на RA към PPARβ/δ, както беше споменато по-горе, което може да насърчи клетъчното оцеляване 48. Като цяло тези открития илюстрират, че неспособността на прогестерона да усили регулирането на действието на RA води до пролиферативно състояние с минимална диференциация, като по този начин насърчава оцеляването на ендометриозните клетки. Въз основа на нововъзникващи доказателства, RA и RA агонистите могат да играят терапевтична роля в лечението поради техния потенциал за преодоляване на резистентността към прогестерон при болестни състояния. В действителност е доказано, че лечението на ендометриотични клетки с фенретинид, синтетичен аналог на ретиноид, увеличава апоптозата и намалява клетъчната пролиферация 49. Необходими са допълнителни проучвания, за да се установи твърдо терапевтичната роля на RA при ендометриоза, като се има предвид тератогенният потенциал на този клас лекарства.