JCI - Атипичният антипсихотичен оланзапин причинява наддаване на тегло чрез насочване към серотонинов рецептор 2C
Caleb C. Lord, 1 Steven C. Wyler, 1 Rong Wan, 1 Carlos M. Castorena, 1 Newaz Ahmed, 1 Dias Mathew, 1 Syann Lee, 1 Chen Liu, 1,2 и Joel K. Elmquist 1,3
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, 5323 Boulevard Harry Hines, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
Намерете статии от Касторена, К. в: JCI | PubMed | Google Scholar
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
Намерете статии от Elmquist, J. в: JCI | PubMed | Google Scholar
Публикувано на 14 август 2017 г. - Повече информация
Атипичните антипсихотици като оланзапин често предизвикват прекомерно наддаване на тегло и диабет тип 2. Въпреки това, механизмите, залегнали в основата на тези метаболитни смущения, предизвикани от лекарства, остават слабо разбрани. Тук използвахме експериментален модел, който възпроизвежда индуцирана от оланзапин хиперфагия и затлъстяване при женски мишки C57BL/6. Установихме, че лечението с оланзапин рязко увеличава приема на храна, нарушава толерантността към глюкозата и променя физическата активност и разхода на енергия при мишки. Освен това, индуцирана от оланзапин хиперфагия и повишаване на теглото се притъпяват при мишки без серотонинов 2С рецептор (HTR2C). И накрая, показахме, че лечението със специфичен за HTR2C агонист лоркасерин потиска индуцираната от оланзапин хиперфагия и наддаване на тегло. Лечението с Lorcaserin също подобрява глюкозния толеранс при мишки, хранени с оланзапин. Колективно нашите изследвания показват, че оланзапин упражнява някои от своите неблагоприятни метаболитни ефекти чрез антагонизъм на HTR2C.
Атипичните антипсихотици (AATP) са антипсихотици от второ поколение, които в момента се използват за лечение на различни психиатрични състояния, включително шизофрения, биполярно разстройство, депресия и аутизъм (1). Въпреки тяхната документирана ефикасност и ниски рискове за екстрапирамидни симптоми, повечето AATP са свързани с индуцирани от лекарства метаболитни странични ефекти, включително прекомерно наддаване на тегло, дислипидемия и диабет тип 2 (2). По-специално, пациентите с шизофрения имат намалена продължителност на живота, като метаболитният синдром, свързан със затлъстяването, е основната причина за смърт (2). Нещо повече, честотата на диабета сред потребителите на AATP е 4 пъти по-висока, отколкото при контролите на възрастта, расата и пола (3). Докато болестното затлъстяване и диабет тип 2 обикновено отнемат години, за да се развият сред общата популация, тези състояния се проявяват остро (в рамките на месеци) след лечението с AATP (4). Бързото начало на заболяването предполага отчетлива етиология в основата на индуцирания от AATP метаболитен синдром, който остава слабо разбран.
Лечението с оланзапин дълбоко променя енергийната хомеостаза при женски мишки C57BL/6. (A) Телесно тегло. (Б.) Състав на тялото. (° С) GTT. (д) Плазмени нива на инсулин. (Е.-G) Анализ на метаболитни клетки (н = 6) от приема на храна (Е.), физическа дейност (F) и производство на топлина (G). (З.) Повишаване на теглото при мишки ad libitum и при хранене по двойки. Резултатите са показани като средна стойност ± SEM. * 21).
Всички експерименти бяха повторени с поне 2 независими кохорти от мишки.
Мишки. Всички мишки бяха настанени в контролирана от температурата стая с 12-часов цикъл светлина/12 часа тъмнина (светлини в 06:00 ч., Светлини изключени в 18:00 ч.) В съоръжението за животни на Югозападен медицински център на UT. На мишките беше предоставена стандартна чау (№ 2016; Harlan Teklad), както и вода ad libitum, освен ако не е посочено друго. C57BL/6 мишки са закупени от Югозападното съоръжение за размножаване на гризачи на UT. Htr2c-нулеви мишки се поддържат на C57BL/6 фон. Htr2c-нулеви мишки са генерирани чрез вмъкване на транскрипционна блокер касета в ендогенната Htr2c алел. Тези мишки са фенотипно идентични с конвенционалните Htr2c-нулеви мишки, както описахме по-рано (11).
Телесно тегло и състав. Теглото на тялото се проследява седмично между отбиването (на 4 седмици) и до 20-седмична възраст. Съставът на тялото беше оценен с използване на Bruker Minispec mq10 NMR анализатор.
Изследвания на метаболитни клетки. Тези проучвания са проведени в UT Southwestern Metabolic Phenotyping Core Facility. Данните за приема на храна, енергийните разходи и физическите дейности бяха събрани с помощта на комбинирана система за непряка калориметрия (TSE Systems). Експерименталните животни бяха индивидуално аклиматизирани в метаболитните камери в продължение на 5 дни преди събирането на данни. По време на събирането на данни, мишките първоначално са били на контролна диета през първите 3 дни и са преминали на диета с оланзапин през следващите 3 дни в метаболитните клетки.
Тест за толерантност към глюкоза, глюкоза и плазмени нива на инсулин. За тестове за толерантност към глюкоза (GTT), мишките са гладували в продължение на 6 часа с вода, осигурена ad libitum от 9 часа сутринта на експерименталния ден. Изходните нива на глюкоза и инсулин са събрани 2 часа преди GTT. По време на GTT, нивата на кръвната глюкоза се наблюдават на 15, 30, 60, 90 и 120 минути след i.p. доза глюкоза (1,0 g/kg телесно тегло). Кръвната глюкоза се анализира с помощта на Contour Glucometer (Bayer Pharma AG). Плазмените нива на инсулин са измерени с помощта на ELISA комплект, предназначен за използване при мишки (Crystal Chem Inc.).
Хранителни изследвания. За експеримента с повторното хранене, мишките са гладували в продължение на 18 часа (от 15:00 до 9:00), преди да им се даде i.p. доза физиологичен разтвор или лоркасерин (MedChem Express, HY-153685, 5 или 10 mg/kg, разтворени във физиологичен разтвор). Тридесет минути след инжектирането се дава пелет от чау на еднократно настанени мишки. Консумацията на храна се наблюдава на 30, 60, 120 и 240 минути. За експеримента с хранене по двойки, 30 мишки бяха настанени индивидуално и хранени с контролната диета в продължение на една седмица. Приемът на храна се наблюдава, за да се изчисли средният дневен прием за всяка мишка. Шестнадесет мишки, които са имали подобни количества дневен прием (
2,9 g от контролната диета) са използвани за експеримента на хранене по двойки. Мишките бяха рандомизирани в 2 групи с еднакъв брой и телесно тегло. Мишките от контролната група продължават да бъдат хранени с контролната диета, докато тези от групата на оланзапин са били хранени с диетата с оланзапин през следващите 7 дни. И в двете групи отделните мишки са били хранени с точно същото количество дневен прием, което са консумирали през предходната седмица. Останалите 14 мишки бяха използвани като ad libitum контроли. Те бяха рандомизирани в 2 групи и хранени или с контролната диета, или с диетата с оланзапин в продължение на 7 дни. Всички мишки остават индивидуално настанени по време на периода на хранене по двойки.
Статистика. Данните бяха анализирани или с Student’s т тест или двупосочни повторни измервания ANOVA, според случая, последван от тест за множество сравнения на Sidak, използвайки Prism 7.0 (GraphPad). Статистическата значимост беше установена при Одобрение на проучването. Всички експериментални процедури бяха одобрени от IACUC в Югозападен медицински център на UT (протокол за животни № 2015-101099; главен изследовател, C. Liu).
CCL, JKE и CL са проектирали експериментите. CCL, SCW, RW, CMC, NA, DM и CL събраха данни. CCL, SCW, JKE и CL анализираха данните. CCL, SL, JKE и CL написаха ръкописа.
Авторите биха искали да благодарят на персонала на UT Southwestern Metabolic Phenotyping Core. Благодарим на NIH за подкрепата (R01 DK088423 и R37 DK053301 на JKE; R01 DK114036 на CL; T32 DK007307 на SCW; и F32 DK103449 на CCL). Благодарим на Американската сърдечна асоциация за подкрепата (16BGIA27260023 и 16SDG27260001 на CL). Тази работа беше подкрепена и от фонд за стартиране на научни изследвания от Югозападен медицински център на UT (до CL).
Конфликт на интереси: Авторите са декларирали, че не съществува конфликт на интереси.